《自然·神经科学》：颠覆认知！美国西北大学团队发现，抗精神分裂药物的作用机制与预想的不一样

精神分裂症是一种严重的精神障碍，患者可能出现感知、思维和情感方面的严重紊乱，对日常生活产生十分恶劣的影响。

多巴胺假说是精神分裂症发病机制的重要假说之一。多巴胺假说认为，精神分裂症可能与大脑中多巴胺的过度活跃有关。过度活跃的神经递质导致特定神经回路的失衡，从而引发幻觉、妄想、思维紊乱、情感疏离等症状。抑制多巴胺活性被认为是抗精神病药物的主要作用机制之一。

大脑纹状体区域的棘状投射神经元（SPNs）分别表达多巴胺受体D1（D1R）和多巴胺受体D2（D2R），受体与Gαs偶联可以增加或降低SPN活动。通过调节SPN，可以达到平衡纹状体输出的目的。

以往科学家认为，抗精神病药物是通过与D2R结合来抑制多巴胺活性的。事实上，D2R在纹状体之外的脑细胞中也有表达，根据受体表达水平预测的药物治疗效果往往与实际存在误差甚至完全相反。

近日，美国西北大学的研究团队获得了精神病神经基础理解的里程碑式发现——与抗精神病药物相结合调控纹状体输出并不是D2R，而是D1R。

研究发现，有些药物虽然能够使D2-SPN动态正常化，但是却没有产生临床效果。药物的抗精神病功效与D1-SPN的动力学逆转有关。选择性抑制D1-SPN可以减弱安非他命驱动的过度运动、幻觉等症状。

研究发表在《自然·神经科学》上。

研究人员通过神经群体成像方法记录小鼠大脑D1-SPN和D2-SPN的活动。使用安非他命诱导多巴胺释放，神经元活动与之前观察的一致，D1-SPN活动水平增加，D2-SPN活动水平降低。

接下来，研究人员选择了4种抗精神病药物，评估其对神经元活动的影响。其中，氟哌啶醇有显著的运动障碍副作用，氯氮平和奥氮平运动障碍副作用较轻，MP-10为临床失败的精神分裂症候选药物。根据小鼠用药后的运动能力，设置高、低两种药物剂量。

结果显示，3种临床有效药物均可以减轻安非他命引起的D1-SPN神经元动态紊乱、过度运动和感觉运动门控异常（即感觉和运动之间的调节失常）。相比之下，MP-10虽然减轻了安非他命引起的D2-SPN活动水平降低，但是加剧了D1-SPN的过度活动，且并未纠正小鼠的感觉运动门控异常。

抗精神病药物改善小鼠的过度运动

这样的结果提示我们，是不是对D1-SPN活动的纠正，才是药物起效的关键呢？

研究人员用其他新型抗精神病药物候选化合物进行了测试。虽然这些化合物的作用机制并不是与多巴胺受体结合，但所有产生临床疗效的化合物，都可以减轻安非他命引起的D1-SPN过度活动。而通过化学方法抑制D1-SPN活性，也可以减轻安非他命导致的小鼠幻听。

药物对D1-SPN的影响能更好地解释抗精神病药物的疗效

分别使用D1R部分激动剂SKF38393、D1R拮抗剂SCH23390/SCH39166处理小鼠，结果显示，3种化合物可以减轻安非他命引起的过度运动和感觉运动门控异常。其中，SKF38393在基线条件下促进D1-SPN活动，在多巴胺过度释放的条件下抑制D1-SPN活动，表现出多巴胺状态依赖性的D1-SPN选择性抑制。

总的来说，研究证明，抗精神病药物的疗效与其恢复D1-SPN的正常活动有关，为开发副作用更小的药物开辟了新的选择。研究人员表示，“这是一个里程碑式发现，彻底改变了我们对精神病神经基础的理解”。

参考文献：

Yun S, Yang B, Anair J D, et al. Antipsychotic drug efficacy correlates with the modulation of D1 rather than D2 receptor-expressing striatal projection neurons[J]. Nature Neuroscience, 2023: 1-12.

来自： 奇点神思